Estudios biofarmacéutico in vitro de compuestos modelo y de sus complejos multicomponentes / Alicia Delviro

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Trabajo realizado en: Departamento de Farmacia. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba.

Tesis (Doctora en Ciencia Químicas) -- Universidad Nacional de Córdoba, 2013.

La solubilidad y la permeabilidad están consideradas, en el marco del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS), como propiedades fundamentales para definir la velocidad y extensión de absorción del ingrediente activo de un producto farmacéutico. La disolución del ingrediente farmacéutico activo (IFA), en los fluidos del tracto gastrointestinal (TGI), es una etapa esencial en la absorción de los compuestos que se administran por vía oral y por lo tanto, una adecuada solubilidad en agua es un requisito fundamental para la absorción oral y el éxito clínico de los IFAs cuando son administrados en formas farmacéuticas sólidas. Existen numerosas publicaciones acerca de la utilización de ciclodextrinas (CDs) en la administración de IFAs por vía oral, debido a la capacidad que tienen estos compuestos de influir, de manera favorable, sobre ciertas propiedades fisicoquímicas, a través de la formación de complejos de inclusión. Sin embargo, por diversas razones, la cantidad de CD que puede utilizarse en muchas formulaciones farmacéuticas, es limitada. Se observó que en presencia de algunos contraiones, pueden obtenerse resultados sinérgicos inesperados para la solubilidad de diversos compuestos. Por todo lo nombrado anteriormente, se procedió a mejorar las características de solubilidad acuosa y de permeabilidad del antibiótico sulfadiazina (SDZ), a través de la formación de complejos de inclusión con CDs y aminoácidos (AAs). En una primera etapa se prepararon e identificaron los complejos binarios y ternarios, SDZ:CD y/o AA: En solución, se realizaron diagramas de solubilidad de fases para obtener los valores de las constantes de estabilidad y las relaciones estequiométricas. Otra evidencia de la complejación se obtuvo de los espectros de 1H RMN y 2D ROESY de las mezclas huésped-receptor, esta técnica permitió determinar el modo de interacción de la molécula huésped con la molécula de CD. Los resultados indican que se obtuvo la formación de complejos de inclusión, con una estequiometria 1:1, para los sistemas SDZ:βCD, SDZ:MβCD, SDZ:HPβCD, y un aumento en la solubilidad acuosa de SDZ. Por otro lado, también se obtuvieron complejos ternarios con los sistemas, los que demostraron tener un efecto sinérgico, frente a la solubilidad de SDZ, entre la CD y los AAs. En estado sólido, se prepararon los complejos de SDZ con las CDs y AAs, por diferentes metodologías, entre ellas la simple mezcla física (MF), el coevaporado (CO), el
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liofilizado (LI) y el secado por spray (SD). La caracterización de ellos se realizó por
procedimientos termoanalíticos (DSC, ATG, DTA), por difracción de Rayos X, por
espectroscopia IR y microscopía electrónica de barrido (SEM). En todos los casos se
observó que, cuando los sistemas se elaboraron por las técnicas de LI y de SD (para el
caso particular de SDZ:βCD), se forman verdaderos complejos.
Teniendo en cuenta que la mayoría de los IFAs se absorben a través del TGI por un
transporte pasivo, en este trabajo de tesis, se realizaron estudios de permeación intestinal
in vitro, utilizando celdas de difusión de Franz horizontales, donde una membrana
artificial obtenida in situ, se colocó entre los compartimientos donor y receptor. El
compartimiento receptor de la celda se llenó con una solución salina de fosfato (PBS) de
pH 7,4. Por otro lado, el compartimiento donor se llenó con una solución de los IFAs
considerados estándar, de una serie de 16, utilizados con la finalidad de validar el método
in vitro desarrollado; o con una solución de SDZ, o con los complejos multicomponentes
obtenidos con la SDZ, las CDs y/o los AAs.
De las pendientes de los perfiles de difusión [IFA acumulado por unidad de área en
función del tiempo (s)], se obtuvo la velocidad de flujo para cada compuesto, dato
utilizado luego para el cálculo del coeficiente de permeabilidad aparente (Papp).
Los valores de Papp obtenidos se correlacionaron con los datos de porcentajes de
dosis absorbidas (de los IFAs estándares) en humanos (% Fa) obtenidos de bibliografía,
los cuales cubrieron un amplio rango de valores de absorción. Se obtuvo una ecuación
específica, que correlacionó, como se comentó previamente, el valor de Papp con el % Fa.
Cuando los estudios de permeación in vitro se realizaron en condiciones de isopH (7,4-
7,4), se obtuvo un valor de correlación (r2) igual a 0,96; mientras que cuando el pH del
compartimiento donor fue de 5,5, la correlación fue igual a 0,88. De acuerdo a los
resultados obtenidos, se podría suponer que el modelo in vitro, realizado a ambos valores
de pH en el compartimento donor, es un método reproducible tanto para IFAs que
presentan un valor bajo, como así también alto, de % Fa.
Se obtuvo el valor de Papp para la SDZ y para los sistemas formados entre la SDZ,
las CDs y/o los AAs, determinando que los sistemas aumentaron el valor de Papp del IFA,
con respecto a la SDZ pura, siendo el sistema SDZ:βCD:GLI el que mayor valor de Papp
produjo, independientemente del pH de estudio.
De acuerdo a sus propiedades de solubilidad acuosa y permeabilidad, en este trabajo,
SDZ se clasificó como clase IV, del sistema de clasificación biofarmacéutico (SCB).
Debido a la formación de los complejos, con CDs y AAs, SDZ se transformó en un
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compuesto de clase III del SCB, ya que si bien su permeabilidad continuó siendo baja, se
logró un aumento en su solubilidad acuosa con los sistemas SDZ:MβCD, SDZ:βCD:ARG,
SDZ:βCD:GLI y SDZ:βCD:GLU.