Desarrollo de sistemas farmacoterapéuticos de liberación modificada para el tratamiento de la tuberculosis / Laura Carolina Luciani Giacobbe. - -

Trabajo realizado en: Unidad de Tecnología Farmacéutica (UNITEFA). Departo de
Farmacia. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba.

Director de tesis: Dra. María Eugenia Olivera. Comisión de tesis: Dras. Cecilia Alvarez Igarzábal y Carla Giacomelli, Dr. Daniel Allemandi. Evaluador externo: Dr. Julio Alberto Luna

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017

Este trabajo comprende el desarrollo y evaluación de nuevos materiales y sistemas
multiunitarios de liberación segregada y sitio-específica, para la combinación a dosis fija de
rifampicina e isoniazida, orientados a la optimización del tratamiento de la tuberculosis. En
conjunto, los resultados obtenidos demostraron que los sistemas desarrollados ofrecerían
ventajas farmacoterapéuticas, respecto de los productos farmacéuticos disponibles
actualmente.
En particular, se obtuvieron materiales portadores de rifampicina e isoniazida mediante
asociación de los fármacos a polielectrolitos, específica mente la forma ácida de
carboximetilcelulosa y ácido algínico. Estos sistemas fueron caracterizados en relación al tipo
de interacción y capacidad de carga, las propiedades cristalinas y reológicas. Los compactos de
estos materiales fueron evaluados en cuanto a su hidrofilicidad y la velocidad de liberación.
El sistema portador de rifampicina fue una dispersión sólida cristalina, que aumenta
significativa mente la hidrofilicidad del fármaco y favorece su rápida disolución. El sistema
portador de isoniazida presentó características típicas de un complejo iónico polielectrolitofármaco,
el cual fue un material amorfo, que una vez compacta do, liberó isoniazida de manera
modulada en medio gástrico simulado y completa en medio intestinal simulado.
En una segunda etapa, a partir de los sistemas portadores de rifampicina e isoniazida
compactados en forma de matrices, se evaluó la estabilidad de rifampicina en condiciones que
simulan el entorno gástrico. Este estudio demostró que las matrices asociadas mejoran la
estabilidad de rifampicina, por segregación de la liberación de isoniazida.
En una tercera etapa, se evaluó la biodisponibilidad oral de las matrices anteriormente
obtenidas, observándose un significativo aumento en la biodisponibilidad de rifampicina,
respecto de la formulación combinada comercial de referencia. Sin embargo la
biodisponibilidad de isoniazida no fue satisfactoria, por lo que se propuso el diseño de un
sistema multiunitario conteniendo una formulación de isoniazida de liberación retardada.
Finalmente, se desarrolló un comprimido con cubierta compactada a partir del sistema
portador de rifampicina e isoniazida como un comprimido con recubrimiento entérico, con
propiedades de liberación secuencial y sitio-específica y estabilidad incrementada. En este
desarrollo se utilizaron las estrategias de Calidad desde el Diseño para identificar parámetros
críticos del proceso y establecer condiciones de ensayo, que permitan obtener un producto de
calidad aceptable.
Se espera que los resultados obtenidos en esta tesis doctoral contribuyan al desarrollo de
formulaciones más seguras y confiables, potencialmente útiles para el abordaje
farmacoterapéutico de la tuberculosis.